从心肌病病因学研究走向临床诊断与治疗实践

从心肌病病因学研究走向临床诊断与治疗实践
廖玉华
心肌病是一组异质性疾病，可分为原发性和继发性二类，是引起心力衰竭和心原性猝死的常见疾病。继发性心肌病是系统性疾病累及的心肌病变，常常有明确的病因，可以针对其原发病进行防治。原发性心肌病是由遗传、非遗传和获得性病因单独或混合引起的心肌病变，常见的心肌病致病原因趋于明确。如何早期诊断心肌病？怎样从心肌病病因学研究走向临床诊断与治疗实践？这是心肌病基础研究与临床实践亟待解决的问题。
一、传性心肌病的诊断
肥厚型心肌病（HCM）：心肌病基因和基因后修饰资料的积累和发现，心肌肌节蛋白基因突变导致HCM发病超过50%~85%，已发现18个突变基因，超过400个位点突变导致HCM，中国汉族人中至少有6个基因变异与HCM发病相关，因此HCM被定义为遗传性心肌病。王曙霞等报道心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）13261 G》A突变是中国一个HCM家系的致病突变，其外显率为22%，其中一例患者表现为HCM扩张期，MYBPC3基因G758D突变可能是HCM 进展为扩张期的病因之一。HCM 主要根据超声影象或磁共振成像（MRI）诊断，体检时发现心电图异常T波倒置者应当进行心脏影像检查，同时要追问家族史和家系检查。
致心律失常性右室心肌病（ARVC）：表现为右心室功能及结构异常，ARVC家族性发病约占30%~50%，已发现的突变基因包括心肌雷诺丁受体基因、desmoplakin、plakophilin、盘状球蛋白以及β型转化生长因子。炎症反应在ARVC发病中起作用，约2/3ARVC患者心肌细胞内存在散发或弥漫性炎性细胞浸润，纤维脂质浸润可能是慢性心肌炎症的修复现象。有报道ARVC早期可表现为起源于右室心律失常患者，MRI发现右心室壁局限性病变，与人类巨细胞病毒感染关联。浦介麟等回顾总结31例ARVC以青、中年起病，胸前导联T波倒置、ε波、V ~3导联平均QRS时程》110ms是其特征性心电图表现，经导管射频消融远期复发率高，药物预防远期效果不佳，心脏除颤器是值得选择的防治措施。
左室心肌致密化不全（LVNC）：儿童病例多呈家族性，近年基因学研究认为他可能与Xq28染色体上的G4.5基因突变有关，也可能与基因RKBP12、11p15、LMNA等相关。LVNC在成年人多因心力衰竭就诊时超声心动图检查表现为左心室扩大，薄且致密的心外膜层和厚而非致密的心内膜层，后者由粗大突起的肌小梁和小梁间的隐窝构成，隐窝与左室腔交通具有连续性，主要受累心尖部、心室下壁和侧壁，小梁间的深陷隐窝充满直接来自左心室腔的血液。
遗传性心肌病患者家族史追问很重要，中国散发病例亦不少见。遗传性心肌病基因分型和基因诊断仍有许多未解决的难题，目前尚不能作为临床常规检测，从技术上已能够通过基因筛查、基因控制，试管婴儿技术达到优生优育的目的，是探索的范围之一。
二、获得性心肌病的诊断
心肌炎：心肌炎进展为扩张型心肌病（DCM）在实验动物模型和临床随访均得到证实，感染/免疫是其主要发病机理，在DCM患者心肌活检中检测中测出肠病毒RNA，病毒持续感染和分子模仿是诱发感染后自身免疫应答的机理。
DCM是一类既有遗传又有非遗传因素引起的混合型心肌病，以左心室扩大和收缩功能障碍等为特征，二维超声心动图可以诊断。DCM中有20%~35%有基因突变和家族遗传背景，感染/免疫是获得性DCM最常见病因。DCM呈常染色体显性遗传、X-连锁隐性遗传和线粒体遗传，已发现20个基因位点与DCM连锁。DCM也可由编码细胞骨架、细胞膜、核膜、肌小结、转录激活蛋白基因突变引起。王虎等报道中国人家族性扩张型心肌病LMNA致病基因中发现的新突变E82K位点对细胞周期的影响，转染突变型LMNA基因细胞的细胞周期被阻滞于GO/G1期，其他3组均被阻滞于G2/M期，LMNA基因E82K突变可以阻止过氧化氢诱导的细胞周期向G2/M期积聚。免疫介导心肌损害可能是重要病因与发病机理，抗心肌抗体如抗腺嘌呤核苷酸易位酶抗体、抗β 受体抗体、抗肌球蛋白重链抗体和抗胆碱-2受体抗体等被公认为是DCM免疫标志物。现在已有病毒检测和抗心肌抗体检测试剂产业化才能保障临床上DCM感染/免役病因诊断。
心尖气球样变综合征：临床表现为急性快速可逆转性左心室收缩功能不全和左心室扩大，没有冠状动脉病变，心电图表现为ST段抬高酷似心肌梗死，预后良好。临床上对于发生急性心肌梗死的患者冠状动脉造影正常，又有心脏扩大快速逆转的病例，要考虑应激性心肌病的诊断，同时还应当进行病因分析，takotsubo心肌病心理刺激是常见原因。我们曾诊断过类似病例，最后病因诊断是双侧肾上腺髓质增生高儿茶酚胺血症导致的应激反应。
围产型心肌病和酒精性心肌病属于获得性心肌病，按心肌病诊断与治疗建议作出诊断，只要仔细询问病史，病因诊断并不困难。
三、心肌病针对病因的探索性治疗
基因治疗：探索基因治疗有助于寻找遗传性心肌病的治疗方法。近年来实验研究发现补充正常delta-SG基因、肝细胞生长因子基因治疗DCM仓鼠，改善心功能和延长其寿命；转染单核细胞趋化蛋白-1基因治疗可明显减轻自身免疫性心肌炎。李为民等报道炎症高峰期以腺病毒载体介导的ICOSIg基因治疗实验性自身免疫性心肌炎，ICOSIg阻断共刺激分子通路能够减轻实验性自身免疫性心肌炎心肌组织炎症，改善大鼠心脏功能。遗传性心肌病针对突变基因进行基因修饰有可能成为心肌病的基因治疗方法。
免疫学治疗：DCM患者抗心肌抗体介导心肌细胞损伤机制已阐明，临床常规检测抗心肌抗体进行病因诊断，有助于对DCM早期患者进行免疫学治疗。心肌病诊断与治疗建议明确了DCM免疫学治疗的观点：（1）阻止抗体效应：在DCM早期，针对DCM患者抗ANT抗体阳性选用地尔硫捉、抗β 受体抗体阳性选用β受体阻滞剂，可以阻止抗体介导的心肌损害，防止或逆转心肌病的进程，已得到循证医学证据，如MDC实验、DiDi实验和中国ISDDC实验。（2）免疫吸附抗体：几项研究表明免疫吸附清除抗β 受体抗体使DCM患者左室射血分数、左室舒张期末径和心功能明显改善，临床试验证明自身抗体在DCM发病中有作用。（3）免疫调节：新近诊断的DCM（出现症状时间在6个月内）患者静脉注射免疫球蛋白，通过调节炎症因子与抗炎因子之间的平衡，产生良好的抗炎症效应和改善患者心功能。这些治疗方法有助于DCM患者早期治疗，阻滞免疫病因介导心肌损害的进程。
酒精性心肌病早期诊断与戒酒是其重要的治疗原则，临床上酒精性心肌病误诊为DCM，患者继续饮酒最终导致难治性心力衰竭并不少见。围产期心肌病是一种异质性心肌病，大多数患者预后良好，但也有部分患者表现为DCM难治性心力衰竭。心肌病病因治疗方法还需要研究与探索。
心肌病是常见心血管疾病，临床研究相对滞后。本刊发布中国的心肌病诊断与治疗建议，为我们开展心肌病临床研究提供了诊断标准和治疗指南。我们应当认真学习和积极应用心肌病诊断与治疗建议，让指南转化为临床实践。笔者呼吁中国心血管病医师积极参与中国心肌病注册研究，建立中国心肌病诊断与治疗数据库、血清库、基因库，为中国心肌病的研究与防治作出奉献，提高中国心肌病的诊疗水平。